Simclovix

SIMCLOVIX^®
Clopidogrel 75 mg
Tablet salut selaput

KOMPOSISI
Tiap tablet salut selaput mengandung clopidogrel bisulfate 98 mg setara dengan 75 mg clopidogrel basa

Sifat-sifat farmakologi
Farmakodinamik
Clopidogrel secara selektif menghambat ikatan antara ADP dengan reseptor ADP pada platelet sehingga terjadi hambatan aktivasi reseptor GP IIb/IIIa untuk berikatan dengan fibrin yang pada akhirnya akan mencegah terjadinya agregasi platelet. Metabolit clopidogrel juga berfungsi sebagai penghambat agregasi platelet. Clopidogrel dapat menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh agonis lain yang memicu pelepasan ADP. Ikatan antara clopidogrel dengan reseptor ADP bersifat irreversible. Konsekuensi pemberian clopidogrel akan mempengaruhi fungsi platelet hingga terbentuk platelet yang baru melalui turnover platelet.
Pemberian clopidogrel 75 mg/hari secara berulang akan menghasilkan efek penghambatan agregasi platelet sejak hari pertama yang meningkat secara progresif dan kadar yang menetap (steady state) dicapai antara hari ketiga sampai hari ketujuh. Dalam keadaan steady state, kadar rata-rata hambatan dengan dosis 75 mg/hari adalah 40% - 60 %. Umumnya agregasi platelet dan waktu pendarahan kembali ke nilai semula (nilai dasar) secara gradual 5 hari setelah pengobatan dihentikan.

Farmakokinetik
Setelah pemberian oral 75 mg/hari, clopidoqrel diabsorpsi dengan cepat, tetapi pencapaian kadar plasma obat sangat lambat dan di bawah limit kuantitatif yakni 0.00025 mg/L dalam waktu 2 jam. Clopidogrel diabsorpsi paling sedikit 50% dan jumlah tersebut dipengaruhi oleh metabolit yang diekskresikan melalui urin. Clopidogrel dimetabolisme di hati secara ekstensif. Metabolit utamanya adalah derivat asam karboksilat yang merupakan produk inaktif dan berada dalam sirkulasi sebesar 85%. Kadar puncak plasma metabolit (kurang lebih 3 mg/L setelah pemberian 75 mg melalui oral secara berulang) dicapai kurang lebih 1 jam setelah pemberian obat. Clopidogrel merupakan pro drug. Metabolit aktifnya adalah derivat tiol yang dibentuk melalui proses oksidasi dan rangkaian proses hidrolisis clopidogrel menjadi 2-oxo-clopidogrel.
Proses oksidasi diatur terutama oleh isoenzim sitokrom P-450 2B6 dan 3A4 serta sebagian kecil oleh 1A1, 1A2, dan 2C19. Metabolit tiol aktif yang diisolasi secara in vitro berikatan dengan cepat dan bersifat irreversible pada reseptor platelet sehingga proses agregasi platelet dihambat. Metabolit aktif tersebut tidak terdeteksi di dalam plasma.
Sifat kinetik metabolit yang berada dalam sirkulasi bersifat linier (kadar plasma meningkat secara proporsional terhadap peningkatan dosis) dengan kisaran dosis 50 - 150 mg clopidogrel. Secara in vitro, clopidogrel dan metabolit utama berikatan dengan protein plasma manusia dan bersifat reversible (masing-masing sebesar 98% dan 94%).
Clopidogrel diekskresikan melalui urin sebanyak ± 50% dan feses sebanyak ± 46% dalam waktu 120 jam setelah pemberian obat. Waktu paruh metabolit utama adalah 8 jam setelah pemberian clopidogrel dosis tunggal maupun berulang.
Setelah pemberian clopidogrel sebanyak 75 mg/hari secara berulang, kadar plasma metabolit utama pada subjek yang mengalami gangguan fungsi ginjal berat (klirens kreatinin 5 - 15 mL/menit) lebih rendah daripada subjek dengan gangguan fungsi ginjal sedang / menengah (klirens kreatinin 30 - 60 mL/menit) atau subjek sehat.
Walaupun hambatan agregasi platelet melalui reseptor ADP lebih rendah (25%) dibandingkan dengan subjek sehat, efek perpanjangan pendarahan kurang lebih seperti yang terjadi pada subjek sehat yang mengkonsumsi clopidogrel sebanyak 75 mg/hari. Berdasarkan data tersebut, clopidogrel secara klinis dapat ditoleransi oleh semua penderita.

Berdasarkan data yang diperoleh dari rangkaian uji farmakokinetik dan farmakodinamik, penggunaan clopidogrel sebanyak 75 mg selama 10 hari pada penderita sirosis (baik dengan dosis tunggal maupun ganda) aman dan ditoleransi dengan baik.

C_max clopidogrel pada penderita sirosis hati meningkat beberapa kali lipat dibandingkan dengan subjek normal, tetapi efek hambatan agregasi platelet dan waktu pendarahan yang disebabkan oleh clopidogrel kurang lebih setara pada kedua kelompok tersebut.

INDIKASI
Clopidogrel diindikasikan untuk menurunkan insiden arterotrombotik pada:

• Penderita yang mempunyai riwayat infark miokardia (beberapa hari sampai dengan 35 hari), stroke iskemik (7 hari - 6 bulan) atau yang nyata-nyata menderita penyakit arterial perifer;
• Penderita yang pernah mengalami sindroma koroner akut nonelevasi segmen-ST (angina tidak stabil atau infark miokardia non-Q-wave) yang diobati denganASA (asam asetil salisilat).

POSOLOGI

• Dewasa dan penderita usia lanjut; Dosis tunggal clopidogrel 75 mg dapat diberikan dalam keadaan lambung kosong atau berisi makanan pada penderita-penderita dengan sindroma koroner akut non elevasi segmen-ST (angina tidak stabil atau infark miokardia non-Q-wave yang diobati dengan ASA). Pengobatan dengan clopidogrel dapat dimulai dengan dosis tunggal 300 mg kemudian dilanjutkan dengan dosis 75 mg/hari (bila dosis ASA 75 - 325 mg/hari). Oleh karena ASA berhubungan erat dengan resiko pendarahan, maka dosis ASA yang direkomendasikan tidak lebih dari 100 mg.
• Anak-anak dan remaja; Belum terdapat data pada populasi penderita dengan usia kurang dari 18 tahun.

KONTRAINDIKASI

• Hipersensitif terhadap bahan aktif atau zat lain yang terkandung oatam produk ini;
• Gangguan fungsi hati yang berat;
• Pendarahan patologis aktif, misalnya ulkus peptikum atau pendarahan intrakranial; 
• Ibu hamil dan menyusui.

EFEK SAMPING

• Pendarahan: purpura / memar / hematoma / epistaksis; hematoma, hematuria dan pendarahan pada mata; pendarahan intrakranial; pendarahan gastrointestinal.
• Hematologik: neutropenia; anemia aplastik. trombositopenia.
• Susunan saraf pusat dan perifer: sakit kepala, dizziness, parastesia, vertigo.
• Sistem gastrointestinal: dispepsia; nyeri abdomen, diare, nausea, gastritis, flatulensi, konstipasi, muntah, ulkus gaster, ulkus duodenum.
• Platelet, pendarahan dan gangguan pembekuan darah: waktu pendarahan memanjang dan penurunan jumlah platelet.
• Kulit dan jaringan lunak sekitarnya: rash dan pruritus.
• Sel darah putih dan penyakit RES: leukopenia; neutropenia dan eosinofilia.
• Evaluasi pasca pemasaran: Pendarahan merupakan efek samping yang paling sering dilaporkan setelah pemasaran dan paling sering terjadi pada bulan pertama pengobatan.
• Pendarahan: Terdapat beberapa kasus yang dilaporkan merupakan kejadian fatal (pendarahan intrakranial, gastrointestinal, retroperitorial); pendarahan kulit yang serius (purpura, pendarahan muskulo-skeletal, hemartrosis, hematoma), pendarahan mata (okular konjungtiva, retina); epistaksis, pendarahan saluran napas (hemoptisis, pendarahan pulmonari), hematuri dan pendarahan pada luka bekas operasi; kasus pendarahan serius juga dilaporkan pada penderita yang mengkonsumsi clopidogrel bersama dengan ASA atau clopidogrel dengan ASA dan heparin.
• Penyakit darah dan sistem limpa: Trombotik trombositopenik purpura (TTP). trombositopenia yang berat. granuiositopenia, agranulositosis, anemia. anemia aplastik / pansitopenia.
• Gangguan sistem imun: reaksi anafilaktoid.
• Gangguan psikiatri: konfusi, halusinasi.
• Gangguan sistem saraf: gangguan pengecapan.
• Gangguan vaskular: vaskulitis, hipotensi.
• Gangguan respirasi, toraks dan mediastinum: bronkospasme. 
• Gangguan gastrointestinal: kolitis, pankreatitis.
• Gangguan hepato-bilira: hepatitis.
• Gangguan kulit dan jaringan subkutan: angioedema. dermatitis bulosa, rash erithromatosus. urtikana, eksim, likenplanus,
• Gangguan muskuloskeletal, jaringan ikat dan tulang: artralgia, artritis.
• Gangguan ginjal dan saluran kemih: glomerulonefritis.
• Gangguan umum dan kondisi akibat penyuntikan: demam.
• Lain-lain: gangguan fungsi hati dan peningkatan kadar kreatinin darah.

PERINGATAN DAN PERHATIAN
Karena dapat terjadi resiko pendarahan. maka pemeriksaan sel darah atau pemeriksaan yang berkaitan harus dipertimbangkan ketika terjadi peningkatan gejala-gejala pendarahan selama pengobatan.
Seperti obat antiplatelet lain, clopidogrel harus diberikan dengan hati-hati pada penderita yang mempunyai resiko pendarahan yang disebabkan oleh trauma, pembedahan atau kondisi patologis dan penderita yang sedang dalam pengobatan dengan ASA, obat-obat anti inflamasi non-steroid, heparin, penghambat glikoprotein IIb/IIIa atau trombolitik.
Penderita harus dalam pengawasan ketat terhadap setiap gejala pendarahan termasuk pendarahan tersembunyi, khususnya dalam minggu pertama pengobatan dan atau sesudah tindakan-tindakan invasif pada jantung atau sesudah pembedahan. Pemberian clopidoprel bersama-sama dengan warfarin tidak direkomendasikan karena dapat meningkatkan intensitas pendarahan. Pada penderita yang akan diberikan tindakan bedah elektif yang tidak memerlukan antiplatelet, clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum dilakukan tindakan bedah. Clopidogrel memperpanjang waktu pendarahan dan harus diberikan dengan hati-hati pada penderita yang mempunyai lesi yang bertendensi terjadinya pendarahan (khususnya gastrointestinal dan intraokular).
Harus dijelaskan kepada penderita bahwa waktu pendarahan akan lebih lama daripada biasanya jika mereka menggunakan clopidogrel, baik tunggal maupun kombinasi dengan ASA dan mereka harus melaporkan kepada dokter setiap kali terjadi pendarahan yang tidak biasa (lokasi dan lama pendarahan). Penderita Juga harus memberikan inforrnasi kepada dokter dan dokter gigi jika sedang menggunakan clopidogrel sebelum tindakan pembedahan dan sebelum diberikan obat baru.
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) dapat terjadi walaupun jarang dengan penggunaan clopidogrel, kadangkala setelah pemberian jangka pendek. Karakteristik TTP berupa trombositopenia, anemia hemolitik mikroangiopati yang disertai gangguan saraf disfungsi ginjal atau demam. TTP memerlukan tindakan khusus antara lain plasmaferesis.
Karena data yang masih sedikit, penderita dengan infark miokardia akut dengan elevasi segmen-ST tidak dianjurkan untuk diberikan clopidogrel dalam beberapa hari pertama setelah serangan infark miokardia. Demikian juga untuk kasus stroke iskemik akut. Karena data masih sedikit, clopidogrel tidak direkomendasikan untuk diberikan pada kasus tersebut dalam waktu kurang dari 7 hari setelah serangan stroke.
Karena pengalaman terapeutik dengan clopidogrel sangat terbatas pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal dan gangguan fungsi hati yang disertai diatesis hemoragik, maka pemberian clopidogrel pada penderita tersebut harus dalam pengawasan ketat.


INTERAKSI OBAT

• Warfarin; Pemberian clopidogrel bersama-sama dengan warfarin tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan intensitas pendarahan.
• Inhibitor glikoprotein IIb/ IIIa; Clopidogrel sebaiknya digunakan dengan hati-hati pada penderita yang beresiko mengalami peningkatan pendarahan karena trauma, operasi dan kondisi patologi lain yang menerima pengobatan dengan inhibitor glikoprotein IIb/IIIa
• Asam asetil salisilat (ASA); ASA tidak mengubah fungsi clopidogrel dalam menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh ADP, tetapi clopidogrel meningkatkan efek ASA pada agregasi platelet yang diinduksi oleh kolagen. Namun, bila hanya satu hari saja penggunaan bersama dengan ASA 500 mg, 2 kali sehari tidak akan memperpanjang waktu pendarahan yang diinduksi oleh pemberian clopidogrel. Interaksi farmakodinamik yang terjadi antara clopidogrel dan ASA disebabkan oleh adanya peningkatan resiko pendarahan, maka penggunaan kedua obat tersebut secara bersamaan harus dilakukan di bawah pengawasan. Meskipun demikian, terdapat penderita yang telah menggunakan clopidogrel dan ASA secara bersamaan sampai setahun.
• Heparin; Clopidogrel tidak mengubah efek koagulasi heparin. Oleh karena itu, tidak perlu dilakukan modifikasi dosis heparin. Pemberian bersama dengan heparin tidak berefek pada inhibisi agregasi platelet yang diinduksi oleh clopidogrel. Interaksi farmakodinamik antara clopidogrel dan heparin kemungkinan dapat menyebabkan peningkatan resiko pendarahan, maka perlu adanya pengawasan bila digunakan bersamaan.
• Trombolitik; Keamanan pemakaian secara bersamaan yaitu antara clopidogrel, rt-PA dan heparin dapat dinilai pada penderita dengan infark miokardia akut. Kejadian pendarahan yang signifikan secara klinis terlihat sama ketika rt-PA dan heparin digunakan bersama dengan ASA. Keamanan pemberian secara bersamaan dengan preparat trombolitik yang lain belum pernah dibuktikan secara formal, maka harus diberikan dalam pengawasan.
• Non-Steroid Anti Inflammation Drugs (NSAID); Pemberian clopidogrel dan naproxen dapat meningkatkan pendarahan pada gastrointestinal. Oleh karena kurangnya studi interaksi dengan NSAID lainnya, maka masih belum jelas tentang adanya peningkatan resiko pendarahan gastrointestinal dengan semua NSAID. Oleh karena itu, pemberian bersama NSAID harus dilakukan dengan pengawasan.
• Terapi kombinasi lain; Tidak terdapat interaksi farmakodinamik yang signifikan antara clopidogrel dengan atenolol, nifedipine, atau keduanya. Aktivitas farmakodinamik clopidogrel tidak dipengaruhi secara signifikan oleh fenobarbital, simetidin dan estrogen.
• Clopidogrel juga tidak mengubah farmakokinetik digoxin dan teofilin. Sediaan antasida tidak meningkatkan absorpsi clopidogrel.

Wanita hamil dan menyusui

• Wanita hamil; Penggunaan clopidogrel pada wanita hamil tidak direkomendasikan.
• Wanita menyusui; Clopidogrel dan atau metabolitnya diekskresikan melalui air susu.

Efek terhadap kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Clopidogrel tidak mempengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

OVERDOSIS
Terdapat satu kasus overdosis yang dialami oleh wanita 34 tahun yang mengkonsumsi clopidogrel 1050 mg (ekivalen 14 tablet 75 mg). Pada kasus tersebut tidak didapatkan efek yang tidak diharapkan. Tidak dilakukan terapi yang spesifik dan penderita sembuh tanpa sequel (sisa gejala). Terdapat kasus lain yang dilaporkan seorang yang mengkonsumsi 600 mg clopidogrel (setara dengan 8 tablet 75 mg). Penderita mengalami perpanjangan waktu pendarahan sebesar 1,7 kali, efek ini sama dengan efek samping yang terjadi dengan dosis 75 mg/hari. Belum ditemukan antidotum terhadap clopidogrel. Jika diperlukan koreksi perpanjangan waktu pendarahan karena efek clopidogrel, maka transfusi platelet dapat diberikan.

PENYIMPANAN
Simpan di tempat sejuk (15 - 25 °C) dan kering, terlindung dari cahaya.

KEMASAN
SIMCLOVIX^® Kotak @ 3 blister@ 10 tablet salut selaput.
No. Reg. DKL 1028205317A1

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Diproduksi oleh:
PT LAPI LABORATORIES
Serang - Indonesia

Untuk:
PT SIMEX PHARMACEUTICAL INDONESIA
Sukabumi - Indonesia

Share this :